申时行，长洲(今江苏苏州)人。生于明世宗嘉靖十四年(1535年)，申姓富商之子，其生母据传是一名尼姑，后为苏州知府徐尚珍所收养。申时行祖父从小过继于徐姓舅家，故时行幼时姓徐，中状元后归宗姓申。长洲文化兴盛，名士辈出;商业繁荣，商贾云集。申时行自幼天资聪慧，生性好学，既有文人的才学，又有商人的机敏。在其养父严格的教育下，顺利通过乡试，并取得进京会试的资格。
嘉靖四十一年(1562)三月十五殿试，会试中试的299人参加考试。第2天，担任评卷的"读卷大臣"评阅试卷。第三天发榜，高居榜首的是申时行。状元例授翰林院修撰，掌修国史。申时行也不例外。入翰林院数年，进宫为左庶子。左庶子是皇太子东宫左春坊的长官，职如皇帝的侍中。不过，申时行的具体职掌不是侍从东宫，而是以左庶子的身份掌理翰林院。此后，迁为礼部右侍郎，成为礼部的第二副长官。在这段时间内，世宗、穆宗两位皇帝先后驾崩。隆庆六年(1572)六月初十，穆宗的皇太子朱翊钧即皇帝位，年号“万历”，是为神宗。万历五年(1577)，申时行出任吏部右侍郎。吏部掌管官吏铨选，职权颇重，列六部的首位。当时，处在一人之下、万人之上高位的内阁首辅张居正正在大力推行改革。张居正是申时行的“座主”(即殿试时的考官)，他对申时行极为器重。申时行出任吏部右侍郎，也是他的意思。申时行到吏部后，事事秉承张居正的心意，张居正大为高兴，以为得人。就在这年，张居正的老父病逝。按照封建礼节，张居正须辞官回籍服丧三年。而张居正正在推行改革，神宗皇帝依重于他。户部侍郎李幼孜上疏建议“夺情”。“夺情”是出征将帅有父母之丧，因军务不能回家服丧，皇帝诏令移孝于忠，在军中戴孝。此议一出，张居正的政敌纷纷上疏反对。翌年三月，张居正迫于强大的舆论压力，回江陵(今属湖北)老家服丧。
张居正临行，荐举两人入阁，参预机务，一是礼部尚书马自强，一是吏部右侍郎申时行。神宗诏准，命马自强以礼部尚书兼文渊阁学士，申时行以吏部右侍郎兼东阁大学士，入阁办事。不久，申时行进为礼部尚书兼文渊阁大学士。当时，张居正去后，内阁中还剩下吕调阳、张四维两位阁臣。马自强、申时行入阁，阁臣增为4人。吕调阳年迈多病，很少到内阁办公。在内阁办公的仅张四维、马自强、申时行3人。神宗皇帝有令，国家大事驰告张居正，叫他裁决;小事由张四维全权处理。申时行在内阁大臣中排名最后，仅充位而已。
内阁中又新进余有丁、许国、王锡爵和王家屏4人。4人中，许国是歙县(今属安徽)人，嘉靖四十四年第三甲第一百零八名进士。王锡爵是太仓(今属江苏)人，嘉靖四十一年与申时行同榜登科，名次申时行，为第一甲第二名，即所谓的"榜眼"。王家屏乃大同山阴(今山西朔州山阴县)人，隆庆二年(1568)第二甲第二名进士。申时行、许国、王锡爵的里籍都属南直隶，算是同乡，关系极为密切。王锡爵是御史李植等力荐入阁的，他曾反对过张居正"夺情"，有些名望。李植等与申时行不合，荐王锡爵入阁，原是为了削弱、牵制申时行的权力、行动。谁知，王锡爵入阁后很快便与申时行抱成一团，成为申时行最亲密的盟友。余有丁和王家屏势孤，只能依附于申时行、许国、王锡爵三人。申时行有效地控制了内阁。在这种局面下，首辅申时行振作起来，欲有所作为。早在张四维当政时，张居正便受到反对派的诬陷。万历十一年三月，神宗下令追革张居正的官衔，废止他的改革措施。作为内阁首辅的张四维曾曲意巴结张居正，他也鼓噪诋毁张居正，一改张居正时的做法，开通言路，起用被张居正贬抑的官员。张居正的余党很害怕，竭力巴结申时行以为助。申时行不大赞同张四维的做法。但当申时行执政后，他却不得不沿着张四维的路子走，务为宽大，起用稳重守成的官员，广开言路。他的这种做法，博得了大多数官员的赞誉。然而，这种局面并未能维持多久。申时行广开言路，那些御史、给事中等言官活跃起来，纷纷指斥张居正执政时，遏阻言路，历数其罪行。申时行是张居正的心腹之一，言官们在指斥张居正时，无意或有意地涉及到申时行。申时行表面上宽以待之，示有海量，但内心却恨之入骨。后来，他实在难以忍让了，遂与言官们公开交锋，想方设法贬黜那些攻击张居正而涉及到他的人。自万历十三年起，申时行便公开与言官对阵了。这年，御史张文熙上疏，历数从前的阁臣专恣自断的四种表现：各部各院都设《考成簿》，记录官吏功过，送内阁考察升降;吏部、兵部挂选官员，都得经内阁认同;督抚巡接办事，无不密谒内阁大臣请教;内阁首辅奉诏拟旨，独自行事。申时行上疏论争，对前三条，他认为是内阁的职权范围许可的，内阁中有徇私舞弊的可罢黜，但若因有一、二个阁臣徇私舞弊就把内阁的职权削弱，未免因噎废食。对最后一条，他说内阁首辅奉诏拟旨，曾无专断之举，都同内阁其他大臣商议。神宗觉得申时行讲得有理，遂绌张文熙之议不用。此后，言官与申时行的矛盾冲突更加激烈，内阁其他大臣也卷入。“高启愚案”是言官与阁臣争斗的典型事例之一。御史丁此吕上疏揭发礼部侍郎高启愚主持南直隶乡试时，出题《舜亦以命禹》，是劝进张居正当皇帝。神宗将他的奏疏批示申时行处理。申时行说："丁此吕以这种暖昧问题陷人于死罪，臣恐谗言接踵而至，不是清明王朝所应有的。"吏部尚书杨巍秉承申时行心意，建议将丁此吕贬出京师，神宗采纳。这下，惹怒了众言官，给事中、御史王士性、李植等纷纷上疏弹劾杨巍阿申时行意，蔽塞言路。神宗又觉得他们讲得有道理，诏令罢免高启愚，丁此吕留任。申时行见状，遂与杨巍一同上疏辞官。内阁大臣余有丁、许国上疏反对留任丁此吕，许国是申时行的好友，采取一致行动，也上疏辞官，向神宗施加压力。于是，神宗乃维持原来的判决，贬丁此吕出京。言官们群起攻击许国，申时行奏请按情节轻重惩治众言官。言官们与阁臣更加对立，有如水火。
神宗的长子是朱常洛，他的母亲王氏是慈圣皇太后的侍女，一次，神宗去朝见母后，遇上了王氏，一时冲动，临幸了她，遂有朱常洛。但神宗并不喜欢王氏，也不爱她生的朱常洛。朱常洛4岁那年上，神宗宠爱的郑贵妃生下了朱常洵，子以母贵，朱常洵倍受神宗的宠爱，神宗意欲立他为皇储。废长立少，是不合乎封建礼法的，公卿大臣怕神宗真的走这步棋，遂推内阁首辅申时行为首，联名上疏，请立朱常洛为皇储。神宗置之不理。通过这次上疏，申时行彻底明白了神宗的心意，那就是立朱常洵为皇储。申时行既想讨好神宗皇帝，赞同他废长立少，又怕此举得罪公卿大臣。想来想去，他决定采取首鼠两端的策略，在神宗面前赞同废长立少;在群臣面前，则装作恪守礼法，反对废长立少。一些大臣见神宗不听劝谏，便把攻击的矛盾指向郑贵妃，颇多指斥。神宗见爱妃遭到贬斥，大为光火。申时行见状，献上一计：官员上疏言事，范围限定在自己的职掌内;不是职权范围的，不得妄言。各部各院的奏疏，都先交各部各院长官，由他们审查，合乎规定的，才准上呈皇帝。神宗对此妙计大加称赞。从此，没人再敢指斥郑贵妃了。但群臣建议尽快立朱常洛为皇储的呼声不断，申时行也装模作样地上疏劝谏了几次。神宗不能不有所表示了。万历十八年，他下诏说："朕不喜鼓噪。诸臣的奏疏一概留中，是痛恨一些人离间朕父子。如果你们不再鼓噪，就于后年册立。否则，等皇长子十五岁以后再说。"申时行急忙戒告诸臣不要再鼓噪了。第二年，工部主事张有德上疏，请订立册封仪式。神宗怒，诏令册立之事延期一年。内阁中也有疏上奏，请准备册立之事。当时，申时行适逢休假，主持内阁事务的许国出于对申时行的尊敬，上疏署名，把他列在首位。申时行闻知，密上一疏，说：“臣正在度假，那道奏疏实与臣无关。册立一事，圣意已定。张有德愚笨不谙大事，皇上自可决断册立之事，不要因一些小人鼓噪而影响大典。”这道密疏很快便传了出来，群臣们见申时行首鼠两端，大为气愤。给事中黄大效上疏，弹劾申时行表面上赞同群臣立朱常洛为皇储的建议，背地里却迎合皇上的心意，拖延册立一事，以邀皇恩。内阁中书黄正宾上疏，弹劾申时行排挤、陷害同僚。结果，黄大城、黄正宾两人被罢官。然而，高压政策未能使大臣们退缩，御史邹德泳再次上疏，指斥申时行首鼠两端。申时行见群臣激愤，担心大祸临头，遂上疏辞官。神宗诏准，许他乘驿站的车马归乡。
万历十九年八月，申时行回到了故乡长洲。这年，他年五十有七。他在老家度过了23年。万历四十二年，他年满八旬，神宗遣使存问。诏书到了申府大门，申时行咽气。神宗诏赠太子太师，谥号“文定”。
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