范缜出生于南阳舞阴(今河南省泌阳县羊册镇古城一带)的一个士族家庭，先祖为西晋名臣范晷，至东晋安北将军范汪，始移居江南。南北朝后，南阳范氏家族开始衰落，几乎无人有高官显爵。祖父范璩之，刘宋时官至中书郎。父亲范濛，刘宋时奉朝请，在范缜生下后不久就病故，故范缜自幼家境贫寒，与母亲相依为命，并以孝谨闻名。
范缜少孤贫而好学，十多岁时，到千里之外的沛郡相县(今安徽宿县)求学，拜名儒刘瓛为师。范缜勤奋好学，善于独立思考，成绩远超同门学友，刘瓛因而十分锺爱他，并亲自为他行加冠礼。刘瓛学术地位很高，颇有声望，门生大多是“车马贵游”的权贵子弟，锦衣玉食，狂妄自大。范缜在从学的数年中，经常布衣草鞋，步行攻读，但却并未因此自卑自愧。相反，他生性倔强耿直，不肯向权贵低头，敢于发表“危言高论”，同窗士友都畏他三分，因而他也受到众人的疏远和冷落。范缜成人后，博通经术，对“三礼”(《周礼》、《仪礼》、《礼记》)造诣颇深。 在诸多的士人中，他只与外弟萧琛情投意合。萧琛以能言善辩知名，也每每为范缜的言简意明、通达要旨的议论所折服。
泰始三年(467年)，北魏大举南侵，沛郡沦陷，北方人民纷纷南逃，范缜也离开相县前往建业(今南京)。范缜到建业以后，一度向当局提出过政治改革的建议，但未能得到回应。刘宋时期，范缜很不得志，聪明才智和满腹经纶无处施展。怀才不遇使他未老先衰，二十九岁时已白发皤然，遂写下了《伤暮诗》、《白发咏》，抒发内心的愤愤不平，寄托不屈服厄运之志。建元元年(479年)，握有军政实权的萧道成夺取了刘宋政权，建立南齐。为巩固统治，萧齐政权起用了一批新人，范缜也由此踏上了仕途，仕齐任宁蛮主簿，后迁为尚书殿中郎。齐武帝永明年间(483年—493年)，萧齐与北魏和亲通好，范缜作为使者出访北魏，他渊博的知识和机敏的智慧，博得了北魏朝野的尊重和赞叹。
南北朝是佛教兴盛的时代，轮回报应的宗教思想，存在于社会的各个角落。齐竟陵王萧子良，精信佛教，常聚会名僧，讲论佛典;同时在京都鸡笼山西邸官舍礼贤纳士，交游宾客，聚会文学名士。萧衍、沈约等“竟陵八友”，以及范缜等仕人，都游于其门。这些名士多为佛门信徒，笃信因果报应，唯有范缜对这此嗤之以鼻，大唱反调，盛称无佛。永明七年(489年)，以竟陵王萧子良为首的佛门信徒与范缜展开了一场大论战。萧子良问范缜说：“你不信因果报应说，那么为什么会有富贵贫贱之分?”范缜答道：“人生如同树上的花同时开放，随风飘落，有的花瓣由于风拂帘帷而飘落在厅屋内，留在茵席上;有的花瓣则因篱笆的遮挡而掉进粪坑中。殿下就犹如留在茵席上的花瓣，下官就是落于粪坑中的花瓣。贵贱虽然不同，但哪有什么因果报应呢?”萧子良不以为然，但驳不倒范缜这番有理有据的答辩，无言以对。经过这次交锋后，范缜认为有必要将自己的观点加以系统整理和阐述，于是写出了《神灭论》一文，提出“形存神存，形谢神灭”的无神论观点。《神灭论》抓住了时弊，击中了佛教的痛处。甫一问世，士林争相传抄，朝野一片哗然。萧子良调集众僧名士，软硬兼施，轮番围攻范缜。佛门信徒太原名士王琰，借儒家孝道为武器，撰文立著，企图让范缜无法回答，就带着嘲讽的口吻说：“哎呀!范先生，你竟然不知道你祖先的神灵在什么地方!”范缜则反问：“哎呀!王先生，你既然知道你祖先的神灵在什么地方，怎么不自杀去追随祖先的神灵呢?”这一反问，倒使王琰哑口无言，败下阵来。由于难以辩倒范缜，萧子良便打算用权利来拉拢，就派名士王融到范缜那儿，企图用官位利诱，范缜不为所动。
齐明帝建武中叶(494年—498年)，范缜出尚书省，迁领军长史，改任宜都太守，仍坚持神灭论，不信鬼神。辖境夷陵(今湖北宜昌)有伍相庙、唐汉三神庙、胡里神庙，当地人笃信三庙有神灵，经常祭祀。范缜在任期间，下令断其香火，严禁祭祀活动。其后不久，因母亲去世，范缜辞官守丧，自此至梁初，他一直未出仕任官，居住在南州。永元三年(501年)，梁武帝萧衍乘南齐政局极端混乱，自襄阳举兵东下，至南州，范缜丧服出迎。萧衍与范缜有同在萧子良西邸共事的旧情，见范缜迎接非常高兴，平定建康后，便委任范缜为晋安太守。范缜在任四年，清廉节俭，除俸禄以外一无所取。天监三年(504年)，梁武帝下诏尊佛，南朝佛教进入了全盛时期。天监四年(505年)，朝廷任命范缜为尚书左丞。范缜离任回京前，将所有财产都赠与了前尚书令王亮。王亮是王导六世孙，南齐时，与范缜曾同为尚书殿中郎，二人结为好友，后因对武帝不敬，被削为庶人。范缜亦因此事被牵连，谪徙广州。流放期间，范缜不顾处境危险，再次将《神灭论》充实完善，修订成稿，并在亲友间传播。天监六年(507年)，范缜被调回京师，任中书郎、国子博士。范缜返京后，因反佛一事再次被推到风口浪尖。梁武帝颁发《敕答臣下神灭论》，大僧正法云将武帝敕旨传抄王公朝贵，并作《与王公朝贵书》，响应者有临川王萧宏等六十四人。萧琛、曹思文、沈约亦著文反驳。范缜对此毫不示弱，遂将《神灭论》改写成宾主问答体，共设三十一个问答，同时沉着应战，据理驳斥。在这场论战中，范缜“辩摧众口，日服千人”，最终以胜利者的姿态出现。天监十四年左右(515年)，范缜病逝，寿约六十五岁。
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