杜佑早年以门荫入仕，补任济南参军、剡县县丞，后投奔润州刺史韦元甫。韦元甫因其父对自己有恩，遂以故人之子对待杜佑。一次，韦元甫办公时遇到难以决断的案件，恰见杜佑在侧，便随口征询杜佑的意见。杜佑应答如流，所言都切中要害。韦元甫大喜，当即表奏他为司法参军。后来，杜佑随韦元甫到浙西、淮南任职，深受信任，累迁至检校主客员外郎。
大历六年(765年)，韦元甫病逝。杜佑由淮南入朝，担任工部郎中，充任江西青苗使，后历任抚州刺史、御史中丞、容管经略使。大历十四年(779年)，唐德宗继位，杨炎拜相。杜佑也被征召回朝，历任工部郎中、金部郎中、江淮水陆转运使、度支郎中兼和籴等使、户部侍郎、判度支，并负责河北战事的粮草转运事务。建中三年(782年)，杜佑得罪权相卢杞，被赶出朝廷，外放苏州刺史。他因老母在堂，不愿赴任，改任饶州刺史。兴元元年(784年)，唐德宗因泾原兵变逃往兴元。杜佑被任命为岭南节度使，兼任御史大夫。
贞元三年(787年)，杜佑回朝，担任尚书左丞，后出任陕州观察使。贞元五年(789年)，杜佑升任检校礼部尚书、扬州大都督府长史，并充任淮南节度使。他在扬州设置营垒三十余所，整饬兵马，后因母丧丁忧。唐德宗却将他夺情起复，改授为刑部尚书、检校右仆射。贞元十六年(800年)，徐州节度使张建封病逝，士卒拥立其子张愔为主。唐德宗遂任命杜佑为淮南节制检校左仆射、同平章事，兼徐泗节度使，让他讨伐张愔。杜佑调集大批战船，命部将孟准为前锋，但因孟准兵败，不敢进兵。朝廷无奈，只得将徐州划给张愔，又将濠州、泗州划归淮南，并命杜佑兼任濠泗等州观察使。
贞元十九年(803年)，杜佑拜相，担任检校司空、同中书门下平章事，并充任太清宫使。永贞元年(805年)，唐德宗病逝，唐顺宗继位。杜佑进位检校司徒，并兼任度支盐铁使。当时，王叔文任度支盐铁副使，锐意进行革新，希望得到杜佑的帮助，但杜佑没有答应。不久，王叔文失败，杜佑又举荐李巽为副使。元和元年(806年)，唐顺宗病逝，唐宪宗继位。杜佑再次摄冢宰，并把度支盐铁事务全部让给李巽。当时，度支使事务繁杂，没有条理。杜佑把营缮事务划归将作监、木炭事务划归司农寺、湅染事务划归少府，减轻度支使的工作。不久，杜佑进拜司徒，封岐国公。后来，河西党项部落暗中勾结吐蕃，入侵唐朝。边将贪功，请求出兵讨伐。杜佑反对用兵，上疏历述前代开边黩武、兵连祸结的教训，并指出党项寇边是因边将贪暴所造成，建议慎选良将，加固边防。
元和二年(807年)，杜佑请求致仕。唐宪宗不准，允许他每隔三五日到中书省一次，仍旧参与朝政。杜佑每次入宫奏事，唐宪宗都加以优待，尊称司徒，而不直呼其名。元和七年(812年)，杜佑患病，四次上表皇帝，请求致仕。唐宪宗无奈，只得让他以光禄大夫、太保之职致仕，但仍让他在每月初一十五上朝面君。同年十一月，杜佑病逝，终年七十八岁，追赠太傅，谥号安简。
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