崔湜年轻时便以文辞著称，后考中进士，累迁至左补阙，又参与编撰《三教珠英》，改任殿中侍御史。
神龙元年(705年)，崔湜改任考功员外郎。当时，桓彦范执掌朝政，害怕武三思向皇帝进谗，便将崔湜派到武三思身边，让他暗中探听消息。崔湜见唐中宗猜忌功臣，武三思日渐受宠，便出卖桓彦范，依附武三思，升任中书舍人。
神龙二年(706年)，桓彦范、敬晖等人被流放岭南。崔湜劝武三思道：“敬晖等人日后肯定会回来，到时必成后患，不如矫诏将他们杀死。”并推荐表兄周利贞。周利贞将桓彦范、敬晖等人残害致死，被擢升为御史中丞。
景龙二年(708年)，崔湜改任兵部侍郎，与担任礼部侍郎的父亲崔挹同时担任尚书省副职，开唐朝之先例。当时，昭容上官婉儿专秉内政，崔湜便依附于她，因此深受唐中宗的宠信，改任吏部侍郎、中书侍郎、同中书门下平章事。
景龙三年(709年)，崔湜与郑愔一同执掌典选。他收受贿赂，卖官鬻爵，大肆破坏选官制度，遭到御史李尚隐的弹劾，被贬为江州司马。后来，上官婉儿与安乐公主多次在皇帝面前进言，崔湜得以改授襄州刺史，不久又任尚书左丞。
景云元年(710年)，唐中宗驾崩。韦皇后立李重茂为帝，临朝听制，再次任命崔湜为吏部侍郎、同中书门下三品。不久，李重茂禅位于相王李旦，是为唐睿宗。崔湜则被贬为华州刺史，后又担任太子詹事。
起初，崔湜曾建议开通南山新路，以连接商州水陆交通。他役使数万役丁，开出一条新道，并严禁旧道通行。景云二年(711年)，崔湜被追论开辟山路之功，加封银青光禄大夫，不久又在太平公主的引荐下担任同中书门下三品。
先天元年(712年)，唐玄宗登基，任命崔湜为中书令。他诬陷刘幽求，致使刘幽求被贬岭南，又命周利贞将其杀死，却没有成功。当时，崔挹年老致仕，因受人请托，多次干涉崔湜公务。崔湜大都加以拒绝，因此父子失和，受到舆论的鄙薄。
此前，唐玄宗还是皇太子的时候，多次到崔湜家中做客，将他视为心腹，但是崔湜却依附于太平公主。门客陈振鹭进献《海鸥赋》，以此劝谏崔湜，崔湜虽然称善但心中很不高兴。
713年(开元元年)，太平公主与宰相崔湜、窦怀贞、岑羲、萧至忠以及太子少保薛稷等人密谋，欲废除唐玄宗，另立皇帝。崔湜还与宫人元氏密谋，要在玄宗使用的赤箭粉中下毒。
同年七月，唐玄宗欲诛杀萧至忠等人，还将崔湜召去，托以腹心。弟弟崔涤对崔湜道：“皇帝不管问你什么，你都不要隐瞒。”崔湜没有采纳。萧至忠等人被杀后，崔湜也被流放岭南。
当时，新兴王李晋也获罪伏诛，临死前叹道：“本来谋划这件事的是崔湜，现在我被斩首崔湜却只被流放，多么冤枉啊!”不久，崔湜密谋进毒之事被查出，被唐玄宗追命赐死，时年四十三岁。
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